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透皮&釋放?CDE喊你干活啦!

2022-09-29

藥品審評(píng)中心(CDE)發(fā)布的《化學(xué)仿制藥透皮貼劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》以及《皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》這兩份指導(dǎo)原則從發(fā)布至今已經(jīng)有一年多了,在這一年多時(shí)間里,小編收到了很多醫(yī)藥行業(yè)的客戶關(guān)于這兩份文件里涉及內(nèi)容的一些疑問,故整理分享如下,數(shù)往知來,希望能獲得一些新的想法。

下表從研究對(duì)象以及檢測(cè)項(xiàng)目?jī)蓚€(gè)方面

簡(jiǎn)單梳理兩份文件內(nèi)容

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由以下幾個(gè)方面討論

01 研究對(duì)象

《皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》中關(guān)于皮膚外用藥是這樣定義的:一類作用于皮膚發(fā)揮局部或全身治療作用的制劑。該指導(dǎo)原則僅針對(duì)局部給藥、局部起效的皮膚外用化學(xué)仿制藥。

《透皮貼劑仿制藥藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》對(duì)于透皮貼劑是這樣定義的:系指用于完整皮膚表面能將藥物輸送透過皮膚進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)起全身作用的貼劑。而該指導(dǎo)原則主要針對(duì)透皮貼劑化學(xué)仿制藥。

《透皮貼劑仿制藥藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》《皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》的發(fā)布試行,使得整個(gè)皮膚外用化學(xué)仿制藥一致性評(píng)價(jià)體系趨于完善,使國內(nèi)對(duì)于體外釋放(IVRT)和體外透皮(IVPT)的研究,有據(jù)可依。

02 檢驗(yàn)項(xiàng)目/關(guān)鍵質(zhì)量屬性

前面提到兩份文件的研究對(duì)象屬于同一體系,故兩者涉及的關(guān)鍵質(zhì)量屬性大多相似,諸如性狀、晶型、含量均勻度、粘度、有關(guān)物質(zhì)、微生物限度以及體外釋放(IVRT)和體外透皮(IVPT),其他不同項(xiàng)目因藥品形態(tài)不同而異。

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文件里涉及的常規(guī)檢測(cè)方法這里不再贅述,這里主要討論下體外釋放和體外透皮。兩份文件對(duì)于體外釋放和體外透皮的定義是一致的:

體外釋放(IVRT):反應(yīng)藥品在體外釋放的程度和速度,主要用于外用產(chǎn)品的藥學(xué)質(zhì)量控制,也可用于藥品開發(fā)過程中處方工藝的篩選研究。

體外透皮(IVPT): 模擬外用藥物在生理?xiàng)l件下的透皮過程,以部分地反映藥品的質(zhì)量與臨床治療的有效性。

由此可見體外釋放的研究意義在于質(zhì)量控制以及指導(dǎo)藥品生產(chǎn),而體外透皮的研究意義則是反應(yīng)臨床有效性,兩者雖有共同之處,但側(cè)重點(diǎn)有不同。

那么對(duì)于體外釋放和體外透皮,這兩份文件都有

哪些方法推薦呢?下面我們通過一個(gè)表格呈現(xiàn)。

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03 體外釋放和體外透皮涉及的檢測(cè)方法

從表中看到《化學(xué)仿制藥透皮貼劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》對(duì)于體外釋放方法選擇的建議是:槳碟法、轉(zhuǎn)筒法、往復(fù)支法、立式擴(kuò)散池法。

透皮貼劑由于含有支撐結(jié)構(gòu),故槳碟法和轉(zhuǎn)筒法是相對(duì)簡(jiǎn)單且低成本的方法,但對(duì)透皮貼劑大小有所要求,且不能有效排除支撐物以及黏合劑影響。有的廠家會(huì)將貼劑上的膏體刮下用擴(kuò)散池測(cè)量,這也是可行的。

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對(duì)于體外透皮主流方法選擇的建議為:Franz 擴(kuò)散池法,也可采用流通池法或其他經(jīng)過方法學(xué)研究證明可行的體外透皮試驗(yàn)方法。

《皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》對(duì)于體外釋放和體外透皮只羅列了參考文獻(xiàn),文獻(xiàn)涉及了USP<1743>,以及FDA、EMA、PMDA的相關(guān)規(guī)定,USP42中涉及的方法比較全面,有立式擴(kuò)散池法(A、B、C池),浸沒池法、流通池法,這些方法都可作為體外釋放和透皮的研究方法。下面著重介紹下立式擴(kuò)散池法。

04 立式擴(kuò)散池法

立式擴(kuò)散池法作為wei一兩份文件都承認(rèn)且同時(shí)適用于體外釋放和體外透皮的方法,其在皮膚外用化學(xué)仿制藥領(lǐng)域的作用不言而喻,首先了解下立式擴(kuò)散池的結(jié)構(gòu)。

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主要由樣品池、膜/皮膚、接受池、攪拌子、取樣裝置以及控溫裝置組成。

那么立式擴(kuò)散池是如何實(shí)現(xiàn)既可以用于體外釋放又可以用于體外透皮的呢?首先需要滿足:

A、具有封閉上藥和開放上藥的樣品池。

B、具有兼容膜和皮膚的固定裝置。

C、具有齊全的膜/皮膚配件。

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當(dāng)裝置用于體外釋放(IVRT)的時(shí)候,我們需要選擇封閉、無限上藥的方式,選擇惰性且不與藥物活性成分(API)不吸附、對(duì)API自由擴(kuò)散無阻滯作用的膜(如聚砜、醋酸纖維/尼龍混合酯、聚四氟乙烯等材質(zhì)的0.45μm人工膜),介質(zhì)的選擇主要取決于藥物在介質(zhì)中的溶解度以及藥物在介質(zhì)中穩(wěn)定性,盡量選擇與生理?xiàng)l件接近的介質(zhì)(如pH7.4的PBS緩沖液)。溫度為32℃±1℃或37℃,轉(zhuǎn)速100~1000RPM。

當(dāng)裝置用于體外透皮(IVPT)的時(shí)候,我們一般選擇開放、有限上藥的方式,選擇盡量與人體皮膚相近的動(dòng)物皮(如兔、大鼠/豚鼠、乳豬、猴等經(jīng)過處理的皮膚),介質(zhì)shou選生理鹽水類。溫度為32℃±1℃,轉(zhuǎn)速一般不高于600rpm。

值得關(guān)注的是:體外透皮由于zhen皮來源及個(gè)體部位差異,數(shù)據(jù)會(huì)有所影響,為了改善數(shù)據(jù)的重現(xiàn)性及平行性,推薦選擇質(zhì)量較為穩(wěn)定的Strat-M皮膚膜,這是新型多層膜,與人類皮膚的相似性比普通合成膜更高,不需要與生物學(xué)模型的相關(guān)的高測(cè)試變異性,并且不需要潤濕。

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說到這里,相信大家對(duì)體外釋放和體外透皮已經(jīng)有了一定了解,那么給大家推薦一款體積小巧、功能強(qiáng)大的立式透皮擴(kuò)散儀,它就是由月旭科技du家代理的英國Copley的HDT1000立式擴(kuò)散儀。

1、產(chǎn)品特點(diǎn)

? 每次測(cè)試更多可滿足更多十個(gè)樣品平行試驗(yàn)。

? 免水浴加熱設(shè)計(jì),避免了不必要的振動(dòng),且控溫均勻、精zhun,節(jié)約水資源,減少交叉污染。

? 占地面積很小,節(jié)省寶貴的實(shí)驗(yàn)臺(tái)面空間,寬×深×高僅80×325×145mm。

? 可提供符合USP<1724>的B型池、C型池并同時(shí)具備頂部閉合和開放樣品池,還可以選擇特有的皮膚池。

? 可提供0.45μm、0.65μm和0.8μm孔徑的合成膜,以及與人類皮膚高度相似的Strat-M皮膚膜。

? 符合法規(guī)要求的3Q確認(rèn)服務(wù)。

2、產(chǎn)品信息

微信截圖_20220929152313.png05 浸沒池法

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浸沒池(USP型號(hào)A)是一種代替立式擴(kuò)散池(Franz池)的裝置,它有效解決了立式擴(kuò)散池以上兩個(gè)缺點(diǎn),并且作為Copley溶出儀的配件之一,客戶在購買我們的溶出儀后,可以花很小的代價(jià)采購配件同時(shí)實(shí)現(xiàn)籃法、槳法、槳碟法、轉(zhuǎn)筒法、浸沒池法的操作,如果配備月旭科技的高精度DissoMate溶出自動(dòng)取樣器,更可實(shí)現(xiàn)整個(gè)過程的自動(dòng)取樣、補(bǔ)液和更高20倍的原位稀釋。

產(chǎn)品信息

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